马立巴韦(Maribavir):适应症,用法用量,副作用及注意事项

马立巴韦适用于治疗成人和12岁及以上且体重至少35公斤的儿童患者移植后发生的巨细胞病毒(CMV)感染/疾病。

马立巴韦(Maribavir):适应症,用法用量,副作用及注意事项

适应症

该感染/疾病需对更昔洛韦(ganciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、西多福韦(cidofovir)或膦甲酸(foscarnet)治疗无效(无论是否伴有基因型耐药)。

用法用量

标准剂量： 成人和符合条件的儿科患者推荐剂量为每次400毫克(两片200毫克片剂)，每日口服两次。服药不受食物影响。

与抗惊厥药联用时的剂量调整：

与卡马西平(carbamazepine)联用时，马立巴韦剂量需增至每次800毫克(四片200毫克片剂)，每日两次。

与苯妥英(phenytoin)或苯巴比妥(phenobarbital)联用时，马立巴韦剂量需增至每次1200毫克(六片200毫克片剂)，每日两次。

给药方法：

整片吞服。

若无法整片吞服，可选择分散或压碎片剂后口服：

将处方剂量的片剂放入合适容器。可压碎片剂。

根据剂量加入相应体积饮用水(400毫克加30毫升，800毫克加60毫升，1200毫克加90毫升)制成混悬液。

轻轻旋转容器防止颗粒沉降，立即吞服混悬液(味苦)。

用15毫升饮用水冲洗容器并吞服冲洗水。

重复冲洗步骤，目视确认容器内无残留颗粒。

通过鼻胃管(NG)或口胃管(OG)(10号或更大)给药：

取掉50或60毫升注射器针筒的针帽(如有)和活塞，放入两片药，装回活塞。

抽取30毫升饮用水入注射器，针尖朝上，回拉活塞留出空气空间，盖回针帽(如有)，用力摇晃30-45秒至药片完全分散。

移除针帽，连接至NG/OG管，立即注入分散液。

用同一注射器抽取15毫升饮用水冲洗管道。

重复冲洗步骤，目视确认注射器内无残留颗粒。

若剂量超过两片，重复以上步骤直至完成处方剂量。

分散或压碎后制成的混悬液可在室温下储存最多8小时。

特殊人群：

儿科： 12岁及以上且体重≥35公斤的儿童剂量同成人。12岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立。

老年人(≥65岁)： 无需调整剂量。

肾功能不全： 轻、中、重度肾功能损害患者无需调整剂量。终末期肾病(包括透析患者)的用药数据缺乏。

肝功能不全： 轻(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害患者无需调整剂量。重度肝功能损害患者用药数据缺乏。

马立巴韦的副作用

接受马立巴韦治疗的患者中，最常见(发生率>10%)的不良反应包括：

味觉障碍(46%)：包括味觉丧失(ageusia)、味觉异常(dysgeusia)、味觉减退(hypogeusia)和味觉障碍(taste disorder)。很少导致停药(1%)，37%患者在治疗期间症状缓解(中位持续时间43天)。停药后症状持续的患者中，89%最终缓解。

恶心(21%)

腹泻(19%)

呕吐(14%)

疲劳(12%)

与研究者分配治疗(IAT，通常为更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦的单药或联合治疗)相比，马立巴韦组因不良事件停药的比例较低(13% vs 32%)。IAT组停药主要原因为中性粒细胞减少(9%)和急性肾损伤(5%)，马立巴韦组主要为味觉障碍、腹泻、恶心和基础疾病复发(各约1%)。

实验室检查中，报告了中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和肌酐升高等异常。

马立巴韦的注意事项

禁止与更昔洛韦/缬更昔洛韦联用： 马立巴韦抑制CMV pUL97激酶，而该激酶是激活更昔洛韦和缬更昔洛韦所必需的。联用会拮抗后者的抗病毒活性。

病毒学失效和复发风险： 治疗期间和治疗后可能出现耐药导致的病毒学失效。停药后病毒学复发通常发生在4-8周内。部分马立巴韦相关的pUL97耐药突变(如F342Y, C480F)会同时对更昔洛韦/缬更昔洛韦产生交叉耐药(>1.5倍敏感性降低)。需密切监测CMV DNA水平。若患者治疗反应不佳或复发，应检测马立巴韦耐药性。

药物相互作用风险：

免疫抑制剂： 马立巴韦是CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的弱抑制剂，可能升高他克莫司(tacrolimus)、环孢素(cyclosporine)、西罗莫司(sirolimus)和依维莫司(everolimus)等免疫抑制剂的血药浓度，微小浓度变化即可能导致严重不良事件。使用马立巴韦期间，尤其是开始或停药后，需频繁监测这些免疫抑制剂的血药浓度，并按需调整剂量。

强效CYP3A4诱导剂： 利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、圣约翰草(St. John’s wort)等强效CYP3A4诱导剂会显著降低马立巴韦血药浓度，可能导致病毒学应答丧失，禁止联用(特定抗惊厥药除外，需按前述调整马立巴韦剂量)。

地高辛： 马立巴韦可能增加地高辛浓度。联用时需监测地高辛血药浓度，可能需要减量。

瑞舒伐他汀： 马立巴韦可能增加瑞舒伐他汀浓度。联用时需密切监测他汀相关不良事件(如肌病、横纹肌溶解)。

妊娠： 尚无充分人体数据确定妊娠风险。动物研究显示在大鼠中(暴露量低于人推荐剂量暴露量)胚胎-胎仔存活率降低。妊娠期仅在潜在获益大于风险时使用。

哺乳： 尚不清楚马立巴韦或其代谢物是否分泌入人乳、影响乳汁分泌或对母乳喂养婴儿产生影响。应考虑母乳喂养对婴儿的发育和健康益处，以及母亲对马立巴韦的临床需求和对婴儿的任何潜在不良影响。