恩诺单抗(enfortumab):适应症,用法用量,副作用及注意事项

恩诺单抗(商品名PADCEV)是一种靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物。

一、适应症

适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、尿道癌)的成人患者，具体为：

1、联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)

用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

2、单药治疗

用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者;或不适合接受含顺铂化疗且既往接受过至少一线治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

二、用法用量

1.给药途径

仅限静脉输注；禁止静脉推注或快速静脉注射；禁止与其他药物混合输注。

2.推荐剂量

联合帕博利珠单抗：1.25mg/kg(最大剂量125mg)，在21天治疗周期的第1天和第8天各输注一次，每次输注时间30分钟。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。帕博利珠单抗的剂量参考其说明书。

单药治疗：1.25mg/kg(最大剂量125mg)，在28天治疗周期的第1天、第8天和第15天各输注一次，每次输注时间30分钟。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

剂量调整：需根据不良反应的严重程度进行剂量暂停、减量或永久停药。剂量减量层级依次为：起始剂量1.25mg/kg(最大125mg)→首次减量1.0mg/kg(最大100mg)→第二次减量0.75mg/kg(最大75mg)→第三次减量0.5mg/kg(最大50mg)。

皮肤反应：持续或复发的2级反应考虑暂停给药，恢复后原剂量或减量继续;3级反应暂停给药，恢复后原剂量或减量继续;疑似SJS/TEN立即暂停并请专科会诊;确诊SJS/TEN、4级或复发性3级反应永久停药。

高血糖：血糖>250mg/dL时暂停给药，改善后原剂量继续。

肺炎/间质性肺病(ILD)：2级暂停给药，恢复后原剂量或减量继续;≥3级永久停药。

周围神经病变：2级首次发生暂停，恢复后原剂量继续;复发暂停，恢复后减量继续;≥3级永久停药。

其他非血液学毒性：3级暂停，恢复后原剂量或减量继续;4级永久停药。

血液学毒性：3级或2级血小板减少暂停，恢复后原剂量或减量继续;4级暂停，恢复后减量或停药。

肝损伤患者：避免用于中重度肝损伤患者(总胆红素>1.5xULN且任何AST)。

3.配置与输注：

20mg瓶用2.3mL无菌注射用水复溶，30mg瓶用3.3mL复溶，终浓度均为10mg/mL。轻轻旋转溶解，勿振摇。复溶后溶液应为澄清至微乳光、无色至淡黄色。

复溶后立即抽取所需剂量，用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液或乳酸林格氏注射液稀释至终浓度0.3-4mg/mL。轻轻颠倒混匀，勿振摇。

复溶后24小时内冷藏(2-8°C)未使用的药液需丢弃;稀释后的输液袋需在8小时内输注完毕(2-8°C冷藏)。

输注前确保静脉通路通畅，输注时间严格30分钟，输注中密切观察是否外渗。

三、副作用

1.恩诺单抗可能引起严重甚至致命的副作用

严重皮肤反应(黑框警告)：包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，多发生于首个治疗周期。联合治疗组70%患者发生皮肤反应(17%≥3级);单药组58%患者发生(14%≥3级)。症状包括：进行性加重的皮疹、瘙痒、水疱、皮肤脱屑、口腔/生殖器粘膜溃疡、发热。出现疑似SJS/TEN或严重皮肤反应需立即暂停给药并转专科处理。

高血糖与糖尿病酮症酸中毒(DKA)：可发生于有或无糖尿病患者，可能致命。单药组17%发生高血糖(7%≥3级)。密切监测血糖，尤其有糖尿病风险者。血糖>250mg/dL需暂停给药。

肺炎/间质性肺病(ILD)：可能严重、危及生命或致命。联合治疗组发生率更高(10%任何级别，4%≥3级)。出现新发或加重的咳嗽、呼吸困难、低氧需立即评估。2级暂停，≥3级永久停药。

周围神经病变：包括感觉异常、麻木、刺痛、肌无力。联合治疗组发生率更高(67%任何级别，7%≥3级);单药组53%(5%≥3级)。治疗期间监测症状，根据严重程度调整剂量。

眼部疾病：常见干眼症(单药组30%)、视力模糊(10%)、角膜炎等。建议预防性使用人工泪液，出现症状考虑眼科评估及局部激素治疗，必要时暂停或减量。

输注部位外渗：可能导致局部皮肤红肿、疼痛、硬结、水疱甚至坏死。输注中密切观察，疑似外渗立即停止输注。

胚胎-胎儿毒性：动物研究显示有致畸风险。育龄期男女治疗期间及末次给药后(女2个月，男4个月)需有效避孕。治疗前验证育龄女性是否妊娠。哺乳期禁用。

2.常见副作用(≥20%)

联合帕博利珠单抗：天冬氨酸氨基转移酶升高、肌酐升高、皮疹、血糖升高、周围神经病变、脂肪酶升高、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、疲乏、血钠降低、血磷降低、白蛋白降低、瘙痒、腹泻、脱发、体重减轻、食欲下降、尿酸升高、中性粒细胞减少、血钾降低、干眼、恶心、便秘、血钾升高、味觉障碍、尿路感染、血小板减少。

单药治疗：血糖升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、淋巴细胞减少、肌酐升高、皮疹、疲乏、周围神经病变、白蛋白降低、血红蛋白降低、脱发、食欲下降、中性粒细胞减少、血钠降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血磷降低、腹泻、恶心、瘙痒、尿酸升高、干眼、味觉障碍、便秘、脂肪酶升高、体重减轻、血小板减少、腹痛、皮肤干燥。

四、注意事项

1.药物相互作用

同时使用P-糖蛋白(P-gp)和强效CYP3A4双重抑制剂(如酮康唑)可能增加游离MMAE(恩诺单抗的细胞毒成分)的暴露，增加毒性风险。合用期间需密切监测毒性。

2.特殊人群

老年患者：≥75岁患者使用恩诺单抗(无论单药或联合)发生致死性不良反应的比例高于年轻患者。药代动力学无显著差异。

肝损伤：中重度肝损伤患者避免使用。

肾损伤：轻中度肾损伤无需调整剂量。终末期肾病(无论是否透析)数据有限。

儿童：安全性和有效性未确立。

生育能力：动物研究显示可能损害女性和男性生育力。

职业暴露：恩诺单抗为危险药物，配制和处置需遵循特殊操作规程。